Institut de la vision : avancées thérapeutiques

Extrait circulaire 70.

Dr Serge Picaud – Directeur de Recherche – Institut de la Vision Paris

Pour commencer sa présentation, Serge Picaud, chercheur à l’Institut de la Vision (Paris), a voulu souligner le dynamisme des développements thérapeutiques dans la recherche sur la rétinopathie pigmentaire. Ce dynamisme était indiqué aux journées de l’association par la présence de 3 entreprises privées dont deux en essai clinique pour des prothèses rétiniennes, Pixium Vision (Paris, France) et Retina Implant AG (Tuebingen, Allemagne). Seule Pixium Vision était présente en 2015 à la réunion de l’IRRP.

Les approches thérapeutiques développées à l’Institut de la Vision visent à prévenir ou ralentir la perte de la vision ou restaurer la vision perdue.

 

Prévenir ou ralentir la perte de vision

A l’Institut de la Vision, Thierry Léveillard a mis en évidence un facteur trophique, appelé RdCVF, qui est libéré par les photorécepteurs de type bâtonnets pour permettre aux photorécepteurs de type cône de survivre. Les photorécepteurs de type bâtonnet nous permettent de voir la nuit alors que ceux de type cône nous font voir le jour et donc les couleurs. Dans la rétinopathie pigmentaire, les patients perdent en premier la vision nocturne, donc les bâtonnets, puis en second la vision de jour donc les cônes. La perte des photorécepteurs à bâtonnet entraine l’absence du facteur RdCVF, identifié par Thierry Léveillard et José Sahel, qui est indispensable à la survie des photorécepteurs à cônes. Les cônes se mettent alors à dégénérer. Thierry Léveillard vient de montrer qu’il est possible de retarder la perte des cônes sur des modèles animaux de rétinopathie pigmentaire par une thérapie génique originale. Cette thérapie consiste à introduire le gène codant pour le facteur RdCVF dans des cellules qui ne l’expriment pas normalement. Ces cellules libèrent alors le facteur trophique favorisant ainsi la survie des cônes même en l’absence des bâtonnets. Une entreprise est en création pour permettre le transfert de cette approche thérapeutique en clinique. La création de cette entreprise est nécessaire pour financer le coût important des études réglementaires de toxicité du vecteur thérapeutique et organiser les essais cliniques. Les essais cliniques sur cette nouvelle approche devraient donc commencer dans les années à venir 2017-2018.

Restaurer la vision par cellules souches

Dans la presse, on entend actuellement beaucoup parler de cellules souches notamment pour le traitement des pathologies de la rétine. S’il est maintenant possible de reconstituer une rétine à partir d’une cellule de peau humaine, il est encore difficile de faire fonctionner les photorécepteurs de cette nouvelle rétine. De plus, il reste très difficile d’intégrer de nouveaux photorécepteurs dans une rétine ayant perdu ces photorécepteurs d’origine. Par contre, la production de l’épithélium pigmentaire est plus avancée et un essai clinique vient d’être réalisé au Japon dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge. Ce type de thérapie pourrait un jour s’appliquer à la rétinopathie pigmentaire puisque dans certains cas la maladie est causée par un dysfonctionnement de l’épithélium.

A l’Institut de la Vision, Olivier Goureau a développé cette approche tant sur l’épithélium pigmentaire que sur la production de rétine ex vivo à partir de cellules humaines. L’objectif est double : 1) mieux comprendre les pathologies sur des rétines humaines ainsi reconstituées, 2) développer de nouvelles thérapies. Dans ce contexte, la stratégie de transplantation de cellules pigmentaires sous forme de couche cellulaire est bien avancée également à l’Institut de la Vision par une approche différente de celle développée au Japon. Par contre, la transplantation de photorécepteurs pour remplacer les photorécepteurs perdus dans la rétinopathie pigmentaire demandera encore de nombreuses années de recherche.

 

Restaurer la vision par prothèse rétinienne

A l’institut de la vision, nous travaillons avec l’entreprise Pixium Vision sur leur troisième génération de prothèses rétiniennes (PRIMA) en partenariat avec le Pr Palanker de l’Université de Stanford (Californie, USA). Cet implant est composé d’une petite plaque photosensible placée sous la rétine. Elle est activée à distance par un faisceau de lumière infrarouge et ne nécessite aucun fil sortant de l’œil, au contraire de toutes les autres prothèses rétiniennes actuellement en clinique. Nous venons de montrer que ces implants peuvent activer ex vivo une rétine aveugle de primate. La résolution spatiale de ces implants apparait très précise puisque certaines cellules peuvent être stimulées par une seule électrode de l’implant. Ces travaux financés par la Banque Publique d’Investissement ouvrent la voie pour des essais cliniques à venir très prochainement (2016-2017).

Restaurer la vision par thérapie optogénétique

La thérapie optogénétique repose sur l’utilisation du système de photoréception des algues unicellulaires ou des bactéries pour faire revoir les patients. Ces organismes sont en effet capables de percevoir la lumière pour se diriger vers la source lumineuse nécessaire à leur fonctionnement normal. Ce système visuel est très simple et donc nettement moins sensible que nos photorécepteurs humains puisque une seule protéine réalise la transformation de la lumière en une activité électrique. Le concept de la thérapie optogénétique est donc de transférer le code génétique de cette protéine par thérapie génique dans des cellules de la rétine aveugle. Les cellules exprimant la protéine d’algue ou de bactérie vont devenir sensibles à la lumière.

Après avoir développé cette approche sur la souris aveugle, nous venons à l’Institut de la vision d’évaluer cette approche sur des primates non-humains (singe) dont l’œil et la rétine sont très proches de ceux de l’homme en termes de tailles, de fonction et de réaction inflammatoire. Nos travaux démontrent qu’une protéine d’algue peut être exprimée dans les cellules ganglionnaires de la rétine, celles qui envoient directement l’information visuelle au cerveau. La protéine exprimée dans la rétine après une injection du vecteur thérapeutique dans le vitrée est fonctionnelle puisque les cellules peuvent répondre à la lumière en absence de toute information visuelle des photorécepteurs. Si cette réponse nécessite des intensités lumineuses très élevées, elles sont toujours comprises dans la gamme des intensités non toxiques pour la rétine. Avant de passer en clinique, il faut vérifier que l’expression d’une protéine d’algue à la surface d’un neurone n’induit pas la reconnaissance de ce neurone comme une cellule étrangère par le système immunitaire. Une telle reconnaissance pourrait entrainer la mort des cellules ganglionnaires par les cellules immunitaires. Actuellement, aucune réaction de ce type n’a pu être mise en évidence dans les mesures réalisées à l’Institut de la vision par les équipes partenaires du projet de Deniz Dalkara, Jens Duebel et Serge Picaud. Cependant, une étude spécifique va être développée par une entreprise spécialisée dans ce domaine. Pour ce projet, l’Institut de la vision est financé par la Banque Publique d’investissement, la Fondation Américaine de lutte contre la cécité (Foundation Fighting Blindness), et l’entreprise Gensight Biologics qui devrait lancer les essais cliniques en 2017.