Rétinopathie et gène nucléoredoxin-like-1

Vers le traitement de la rétinite pigmentaire avec les produits du gène nucléoredoxin-like-1.

Professeur Thierry Leveillard – Paris le 04 octobre 2016

La rétinopathie pigmentaire est une maladie génétique incurable qui conduit à la cécité en deux phases qui correspondent chacune à la mort d’un des deux types de photorécepteurs de la rétine. La mort des bâtonnets entraine une cécité nocturne qui représente un handicap gérable pour les patients. Cette étape est suivie inexorablement par la perte de fonction puis la mort des photorécepteurs à cônes qui sont responsables de la vision des couleurs, de l’acuité visuelle de jour et de la vision centrale. C’est la mort des cônes qui conduit à la cécité. Les études génétiques réalisées depuis trente ans ont établi que des mutations dans plus de 60 gènes différents pouvaient entrainer cette pathologie. Ceci constitue un obstacle à la thérapie génétique réparatrice qui est actuellement menée avec succès jusqu’à un essai clinique de phase 3 pour traiter l’amaurose congénitale de Leber provoqué par des mutations du gène RPE65.

Nous avons proposé dès 2004, avec le Professeur Sahel, de prévenir la perte de la vision centrale et donc de protéger les cônes en rétablissant la protection qu’exercent naturellement les bâtonnets envers les cônes. L’élucidation des acteurs de cette signalisation bâtonnets-cônes a permis de mettre en évidence le rôle essentiel du gène Nucleoredoxin-like-1. Le gène a deux produits, une protéine protectrice des cônes et une autre protéine qui est une enzyme de défense contre le stress oxydatif. Ces dernières années, nous avons montré que la protéine protectrice que nous avions nommée rod-derived cone viability factor (RdCVF) aide les cônes à se nourrir du glucose provenant, via la circulation sanguine, de l’alimentation pour réparer quotidiennement la partie de la cellule du cône qui porte les molécules sensibles à la lumière. La perte des cônes entraine la perte de RdCVF et donc de l’alimentation en glucose des cônes menant ainsi au raccourcissement de cette partie photosensible de la cellule et donc une perte de la vision. Cette étude, publiée dans la prestigieuse revue Cell a été saluée internationalement comme une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes de survie des photorécepteurs. Thierry Léveillard a ainsi obtenu le prix de la fondation de l’oeil en 2015 pour ces travaux. Plus récemment, cette équipe a révélé que l’enzyme produit par ce même gène Nucleoredoxin-like-1 protège les cônes contre le stress oxydatif qui est produit naturellement par la lumière, le vieillissement et est même exacerbée par la mort des bâtonnets chez les patients atteints de rétinopathie pigmentaire.

Ces études montrent donc que le gène Nucleoredoxin-like-1 agit de deux façon distingues pour prévenir la perte de vision centrale chez les patients soufrant de rétinopathie pigmentaire. Une première action est de nourrir les cônes en glucose la seconde est de les protéger contre le stress oxydatif. Nous conduisons donc vers la clinique une stratégie consistant à réintroduire les deux produits du gène Nucleoredoxin-like-1 ce qui correspond de ce fait au rétablissement des conditions précédent la perte des bâtonnets pour une protection maximale et espérons le durable de la vision centrale et ceci quelque soit le gène muté qui est à l’origine de la maladie.