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Amaurause congénitale de Leber

Par les Docteurs Josseline KAPLAN et Alan C. BIRD

Le Docteur Josseline Kaplan est généticienne et travaille au Laboratoire de génétique de l’Hôpital des enfants malades, l’Hôpital Necker à Paris. Elle travaille ardemment sur l’aspect génétique du syndrome de Usher, de l’amaurose congénitale le Leber ainsi que sur d’autres déficiences héréditaires de la rétine.
Le Docteur Bird a été l’un des premiers chercheurs à aider la fondation à comprendre les déficiences rétiniennes. Il est professeur d’ophtalmologie à l’Institut d’Ophtalmologie du Moorfields Eye Hospital à Londres en Grande-Bretagne.

L’Amaurose congénitale de Leber(LCA), la forme la plus sévère de toutes les dystrophies rétiniennes est une maladie à transmission autosomique récessive responsable de cécité congénitale.

Le diagnostic de cette affection est habituellement prononcé à la naissance ou au cours des premiers mois de la vie chez un enfant atteint de complète cécité ou d’une vision très diminuée, avec un fond d’œil normal, et un électrorétinogramme plat.

Un certain degré d’hétérogénéité clinique a été constaté depuis longtemps dans la LCA, mais ces différences cliniques ont été largement ignorées..

On estime habituellement que la LCA représente 5 % de toutes les dystrophies rétiniennes, mais ce chiffre est sous estimé dans les pays à fort pourcentage de consanguinité.

Compte tenu du taux important de consanguinité dans les familles LCA et de la fréquence relative de cette affection, nous affirmons depuis longtemps qu’une grande hétérogénéité
génétique devrait exister et que chaque gène devrait n’être responsable que d’une petite partie des cas de LCA.

Et, en effet, cette hypothèse est totalement confirmée car jusqu’ici quatre gènes à l’origine de la LCA ont été identifiés :

RetGC–1 qui catalyse la conversion du GTP en cGMP dans la cascade de hototransduction

RPE65 qui code l’isomérase qui convertit dans l’épithélium pigmentaire de la rétine, le tout-trans rétinyl ester rétinol en ester 11-cis rétinol

Le gène CRX (Cone Rod homeboX) qui code un facteur de transcription dont la fonction exacte n’est pas encore complètement déterminée, mais qui joue un rôle essentiel dans le développement et la maintenance des photorécepteurs ;

Et enfin le gène AIPL 1 qui se situe tout près du retGC1 sur le chromosome 17p13 et qui code une protéine proche des protéines arylhydrocarbone .

Outre ces quatre gènes LCA, deux autres gènes pathogènes ont été localisés sur des chromosomes humains, LCA 4 sur le chromosome 14q et LCA 6 sur le chromosome 6q.

Le but de notre étude était d’évaluer l’implication de chaque gène LCA dans un large groupe de 130 familles sans aucun lien de parenté, originaires de divers pays du globe et de déterminer si une corrélation génotype phénotype existe, surtout si l’on considère que les quatre gènes LCA déjà identifiés codent des protéines qui sont impliquées dans des voies physiologiques complètement différentes, éclairant d’un jour nouveau les subtiles différences cliniques précédemment citées.

Parmi les 130 familles que nous avons étudiées, 41 étaient multiplexes, 44 étaient consanguines et 18 étaient à la fois multiplexes et consanguine. En ce qui concerne le gène retGC1, nous avons identifié jusqu’ici 22 mutations différentes dans 24 familles, c’est à dire dans environ 8 % des familles. En ce qui concerne le gène CRX, les premières mutations hétérozygotes identifiées furent des délétions « de novo » chez deux patients sans lien de parenté, délétions entraînant l’apparition d’un codon STOP prématuré. Un mode de transmission dominante avait été suggérée dans ces deux cas.

Mais récemment, Swaroop et son équipe ont remarqué chez un patient une mutation
homozygote (R90W) affectant l’homéodomaine de la protéine. La mutation était
héritée des deux parents, confirmant la transmission à caractère récessif.
Malgré tout, les mutations CRX sont une minorité dans la LCA et représentent un
maximum de 1,5% des cas de notre série.

En ce qui concerne le gène AIPL1, nous avons identifié jusqu’à présent six mutations différentes dont quatre sont des mutations faux sens, une non-sens et une d’épissage. Ces
mutations ont été identifiées dans huit familles sans lien de parenté, c’est-à-dire dans 6 % de notre groupe.

En conclusion, il n’est plus nécessaire de confirmer l’hétérogénéité génétique de la LCA. En fait, dans leur ensemble, les quatre gènes sont responsables de seulement 1/3 de notre groupe et à moins qu’un gène majeur encore à découvrir apparaisse responsable d’une grande partie des familles restantes, on devrait identifier dix gènes LCA au moins.

Dans notre recherche d’autres gènes pathogènes, nous avons déjà étudié tous les GCAP et tous les RGS rétiniens dont un est supposé être le GAP de la transducine.

Actuellement, nous étudions aussi des facteurs de transcription que nous avons identifiés par la méthode du double hybride à partir de RetGC1. Mais ces recherches ne sont pas encore terminées et nous n’en présenterons que les résultats préliminaires.

 

Amaurose congénitale de Leber

Par le Docteur O. ROCHE

C’est une rétinopathie pigmentaire particulière avec amaurose (cécité sans altération des milieux de
l’œil) congénitale précoce associant un nystagmus pendulaire avec une faible réaction pupillaire, une photophobie, et un signe oculo-digital.

L’examen du fond d’œil est normal au début mais l’activité électrorétinographique est profondément altérée. L’aspect du fond d’œil évolue vers des remaniements pigmentaires en périphérie avec hypoplasie maculaire,
rétrécissements artériels et atrophie optique. Un colobome maculaire et une hypermétropie de quelques dioptries ainsi que de nombreuses anomalies générales (retard mental, cardiomyopathie, anomalies métaboliques d’un syndrome de Zellweger, d’un syndrome de Saldino-Mainzer, respiratoire, d’un syndrome de
Joubert …) sont parfois associées.

C’est une maladie d’origine génétique transmise sur le mode autosomique récessif mais on constate une hétérogénéité génétique, 85 % des sujets atteints sont des garçons. Elle représente 5 % des
dystrophies rétiniennes et on retrouve un fort taux de consanguinité dans les familles atteintes.

Les localisations sur les chromosomes 17p13 et 1p31 ont un rôle majeur.

Il existe deux types d’amaurose de Leber liés à des mutations dans les gènes RPE65 et RetGC1 (épithélium pigmentaire rétinien). Le traitement est uniquement symptomatique.
Orphanet / septembre 1999