La protection des photorécepteurs dans une approche thérapeutique des dégénérescences rétiniennes d'origine génétique

Par le Professeur José SAHEL et le Docteur Thierry LEVEILLARD

Les dégénérescences rétiniennes héréditaires, actuellement incurables aboutissent dans la plupart des cas à la cécité par une perte séquentielle des photorécepteurs, d'abord les bâtonnets puis les cônes. La perte secondaire des cônes est responsable de la majeure partie du handicap visuel puisque ceux-ci sont responsables de l'acuité visuelle, en plus de la vision des couleurs. Pourtant, la perte des cônes ne peut s'expliquer que par un mécanisme indirect puisque les gènes mutés à l'origine de cette affection ne sont pas exprimés par les cônes. Les expériences de transplantations chez une souris modèle de cette maladie génétique ont conduit à l'élaboration d'une hypothèse sur l'existence de protéines sécrétées par les bâtonnets et nécessaires à la survie des cônes. Dans ce modèle, la disparition des bâtonnets sous l'effet direct de l'expression du gène muté, entraînerait une absence de production de protéines nécessaires aux cônes pour survivre, ceux-ci dégénérant par perte de ce signal. Ce schéma représente une possibilité pour la thérapie d'enrailler le processus de perte des cônes en suppléant à la perte de production de protéines de survie des cônes.

Afin d'étayer cette hypothèse nous avons entrepris une recherche des gènes codant pour ces protéines en utilisant les développements récents de la biologie moléculaire. La publication de la séquence du génome d'organismes tel l'homme a ouvert l'ère de la génomique fonctionnelle, une discipline qui s'est fixé pour objectif de caractériser la fonction de l'ensemble des gènes. Nous inspirant de ce courant, nous avons donc recherché parmi tous les gènes, ceux qui pouvaient améliorer la survie des cônes. Le « criblage » de plus de 200.000 gènes nous a permis d'identifier un nouveau gène que nous avons nommé RdCVF. Ce gène code pour une protéine sécrétée par les bâtonnets capable de ralentir la perte des cônes dans ce modèle animal.

Avant d'envisager des essais cliniques chez l'homme, nous validerons le bénéfice de la réintroduction du gène par thérapie génique chez l'animal, puis étendrons nos observations à d'autres modèles présentant une perte séquentielle des bâtonnets puis des cônes. Ces validations sont importantes pour le développement d'une thérapie rationnelle, et pouvons nous l'espérer efficace, des dégénérescences rétiniennes.