Les atrophies optiques héréditaires
Par le Docteur Christian HAMEL
Les neuropathies optiques héréditaires sont des dégénérescences des cellules ganglionnaires de la rétine ou de leurs axones.
On peut les classer en fonction de la présence ou de l'absence de signes associés :
- Les formes non syndromiques sont les plus importantes et les plus fréquentes ;
- Les formes syndromiques offrent de nombreux types différents mais elles sont globalement nettement moins nombreuses que les premières.
Le processus diagnostique est toujours le même. Il consiste à :
- Rechercher les autres causes de neuropathies optiques, notamment :
- Toxiques,
- Inflammatoires,
- Secondaires à une dégénérescence des photorécepteurs
- Affirmer le caractère familial,
- Rechercher les caractéristiques cliniques de la maladie,
- Identifier les mutations dans le gène correspondant.
Il y a 2 grandes causes de neuropathies optiques héréditaires non syndromiques :
- La neuropathie optique héréditaire de Leber, bien connue
- L'atrophie optique dominante ou maladie de Kjer, trop souvent méconnue
Afin que vous puissiez mieux les différencier, nous allons les comparer l'une à l'autre.
Les deux affections ont des fréquences de survenue comparables.
Dans le cas de la neuropathie optique de Leber, il y a une nette prédominance masculine, avec un risque de 50% pour les garçons porteurs de mutations de développer la maladie alors que ce risque n'est que de 10% chez les filles.
Au contraire, dans l'atrophie optique dominante, il n'y a pas de prédominance masculine avec un risque égal pour les hommes et les femmes.
Dans le cas de la neuropathie optique de Leber, la transmission est maternelle parce que la mutation siège sur l'ADN mitochondrial (les mitochondries sont présentes dans toutes les cellules de l'organisme et apportent l'énergie) qui est transmis exclusivement par les femmes.
Au contraire, dans l'atrophie optique dominante, la transmission est dominante autosomique, la mutation siégeant sur l'ADN nucléaire.
Dans les 2 cas, il faut souligner la fréquence des cas isolés ou apparemment isolés, et ceci est particulièrement vrai dans l'atrophie optique dominante où les porteurs ayant très peu de symptômes sont fréquents. D'où l'importance :
- de l'enquête familiale qui va s'attacher à rechercher des signes minimes chez les ascendants ou les collatéraux.
- du diagnostic moléculaire qui permettra d'affirmer le caractère héréditaire de la maladie.
Cliniquement tout les oppose aussi :
Dans la neuropathie optique de Leber, il s'agit d'un garçon, au sortir de l'adolescence, qui va avoir une acuité visuelle effondrée d'un oeil et quelques mois plus tard de l'autre oeil. Le fond d'oeil va révéler à la phase aiguë un gonflement du nerf optique. Il y a une atteinte de la vision des couleurs dans l'axe rouge/vert, typique d'une atteinte du nerf.
Au contraire, dans l'atrophie optique dominante, le début insidieux est souvent indéfinissable. Il s'agira d'un enfant chez lequel on découvrira une acuité visuelle diminuée à l'âge de l'apprentissage de la lecture. Le fond d'oeil ne montre jamais de gonflement mais au contraire un aspect pâle et atrophique du nerf optique. Il y a une atteinte de la vision des couleurs d'axe bleu/jaune qui est inconstante, mais qui, quand elle est présente, est caractéristique de la maladie.
Là encore, il faut souligner le caractère variable de la sévérité des symptômes.
L'évolution :
Dans le cas de la neuropathie optique de Leber, elle sera stationnaire, et pourra aller quelquefois vers une amélioration, en fonction du type de mutation
Dans le cas de l'atrophie optique dominante, l'acuité visuelle va diminuer progressivement de manière inéluctable, quelquefois vers une cécité légale.
Il faut néanmoins savoir que :
- Certaines neuropathies optiques de Leber ont une évolution progressive, ou surviennent tardivement
- Certains cas d'atrophie optique dominante se manifestent aussi à l'âge adulte, et il est vraisemblable qu'il y ait des cas avec aggravation rapide
Enfin, dans les 2 cas il y a des formes syndromiques :
- Les Leber dits plus, qui associent une atteinte neurologique évoquant une sclérose en plaques
- Et on sait maintenant qu'il y a d'authentiques atrophies optiques dominantes associant surdité ou cataracte, voire anomalies musculaires.
Le diagnostic moléculaire est essentiel, notamment pour le conseil génétique.
- Dans le cas de la neuropathie optique de Leber, il s'agit de 3 mutations principales qui couvrent à elles seules 95% des cas.
- Dans l'atrophie optique dominante, il y a plusieurs gènes, dans ce cas nucléaires, avec 1 gène principal connu à l'heure actuelle. Il s'agit de OPA1 qui selon les séries répond à 50 à 90% des cas. Il code une protéine qui joue un rôle dans la répartition des mitochondries dans la cellule. Il y a une mutation récurrente dans OPA1 qui couvre environ 1/3 des cas et la plupart des autres mutations sont uniques, avec des néomutations assez fréquentes.
- La demande de recherche de mutations va être orientée en fonction de la transmission et des caractéristiques cliniques, ADN mitochondrial si le début est brutal, OPA1 si le début insidieux, mais il faut savoir rechercher des mutations des gènes de chacune des 2 pathologies si ces mutations ne sont pas retrouvées dans la pathologie apparemment en cause au premier abord.
Les autres formes de neuropathies optiques héréditaires sont essentiellement récessives autosomiques.
Les formes non syndromiques sont très rares, très sévères, souvent congénitales. Il n'y a pour l'instant qu'un seul gène, ROA1, qui n'est que localisé mais pas encore identifié.
Les formes syndromiques sont très diverses, je mentionne ici les 4 formes les plus fréquentes :
- Syndrome de Wolfram, au pronostic sombre
- Syndrome de Behr, quasiment congénital
Mentionnons simplement les formes liées à l'X qui sont rares et essentiellement syndromiques.
Que nous a appris l'étude génétique des neuropathies optiques ? Que beaucoup d'entre elles sont des pathologies mitochondriales
Nous avons vu le cas de la neuropathie optique de Leber, avec les sous unités qui sont présentes sur la membrane interne des mitochondries.
Dans le cas de l'atrophie optique dominante, OPA1 siège aussi sur cette membrane interne. OPA3, aussi sur la membrane interne, est impliqué dans quelques cas, et OPA04 et OPA5 sont localisés mais encore non identifiés. Il est possible que ces gènes OPA s'associent au sein d'un complexe protéique comme pour les complexes respiratoires.
Quelques formes syndromiques sont aussi liées à des anomalies mitochondriales :
- Certains cas de paraplégie spastique avec atrophie optique liée à la paraplégine SPG7
- Le syndrome de Mohr-Tranebjaerg avec myoclonies
- Peut-être certains cas de Wolfram
Que nous reste-t-il à découvrir ?
Tout d'abord les autres gènes responsables :
- En axant nos recherches sur des gènes codant des protéines mitochondriales
Il est aussi nécessaire d'identifier les facteurs qui conditionnent la variabilité des symptômes
- Facteurs génétiques sans doute
- Mais aussi environnementaux
- Ces facteurs peuvent représenter des cibles thérapeutiques importantes
Enfin, pourquoi les cellules ganglionnaires paraissent-elles si vulnérables à certaines pathologies mitochondriales, et semblent-elles apparemment les seules touchées alors que les mitochondries sont présentes dans toutes les cellules de l'organisme ? Pour cela il est indispensable de disposer des modèles animaux que nous sommes en train de mettre au point au laboratoire.
Finalement nos études permettront, nous l'espérons, de réaliser des progrès thérapeutiques dans ces pathologies qui restent malheureusement sans traitement efficace actuellement.