La protéine RdCVF un espoir pour le traitement de la rétinopathie pigmentaire
Par le Docteur Thierry LEVEILLARD et le Professeur José-Alain SAHEL
La rétinopathie pigmentaire (RP) est la forme la plus courante de dégénérescence rétinienne héréditaire qui touche un total de 1,5 million de patients dans le monde. Il s'agit d'un groupe génétiquement très hétérogène de pathologies avec des caractéristiques communes qui conduisent irréversiblement à la cécité. Chez les personnes atteintes, les photorécepteurs à bâtonnets, qui sont responsables de la vision périphérique et à faible luminescence dégénèrent progressivement. Les premiers symptômes sont une perte de vision nocturne et un rétrécissement du champ visuel aboutissant à une vision tubulaire, puis les photorécepteurs à cônes dégénèrent. Les cônes sont responsables quant à eux de la vision des couleurs et de l'acuité visuelle de jour. Durant le cours de la progression de la maladie, la vision centrale est réduite jusqu'à atteindre une cécité totale dans la plupart des cas. Les premiers symptômes apparaissent chez l'adolescent ou le jeune adulte et la pathologie se développe sur 20 à 30 ans jusqu'à son stade ultime. Pour les modèles animaux aussi bien que pour l'homme, les mutations des RP décrites depuis les années 90 concernent principalement des gènes exprimés spécifiquement les bâtonnets. La dégénérescence primaire des bâtonnets procède par mort programmée ou apoptose, mais celle secondaire des cônes restait mal comprise. C'est la perte des cônes qui entraîne le handicap visuel le plus important puisque les cônes sont essentiels à la vision diurne, celle des couleurs et la vision centrale.
Cette séquence de dégénérescence des bâtonnets et des cônes a été décrite à l'origine chez la souris modèle appelée “retinal degeneration” (rd1). Chez cette souris, une mutation exprimée sélectivement par les bâtonnets déclenche l'apoptose des bâtonnets. Des mutations du même gène causent une RP chez l'homme. La dégénérescence secondaire des cônes a été observée dans d'autres modèles après destruction des bâtonnets. Des études sur des souris transgéniques et des mutants chez le poisson zèbre suggèrent aussi l'implication d'interactions cellulaires dans la mort des photorécepteurs. Théoriquement, la dégénérescence secondaire des cônes pourrait résulter d'un déficit énergétique, d'une désorganisation des synapses, du stress oxydatif ou de perte de protéines de viabilité des cônes produites par les bâtonnets.
En termes médicaux, puisque les RP sont actuellement incurables, la protection des cônes est une approche thérapeutique très prometteuse. Même après la perte de 95% des cônes chez des patients souffrant d'une dégénérescence maculaire touchant les cônes, une vision résiduelle persiste. Ceci non seulement donne l'espoir d'obtenir un bénéfice chez les patients après traitement mais aussi élargie le nombre de patients pouvant éventuellement être traités. Ainsi, maintenir les cônes permettrait d'éviter à 1,5 million de personnes dans le monde de devenir aveugle selon Alan Wright d' Edimbourg.
Les dégénérescences rétiniennes sont des maladies extrêmement hétérogènes génétiquement, avec plus de 100 gènes responsables identifiés à ce jour. Le mode de transmission peut être autosomique dominant, autosomique récessif ou lié à l'X. Le nombre très important des gènes impliqués ainsi que la transmission dominante est un obstacle majeur pour une approche par thérapie génique de remplacement telle que celle développées par Jean Bennett de Philadelphie. De plus, le coût élevé de développement de ces traitements pour chaque gène impliqué dans les dégénérescences rétiniennes a encouragé la recherche de traitements non spécifiques utilisant des protéines appelées neuroprotectrices. Le candidat le plus prometteur, le CNTF est actuellement évalué dans un essai clinique.
Nous avons pris le parti que les protéines les plus actives devaient être les protéines responsables des interactions cellulaires entre les photorécepteurs, et étudié les interactions entre les bâtonnets et les cônes chez la souris rd1. La transplantation de bâtonnets sains dans l'œil souris rd1 retarde significativement la mort des cônes. L'effet positif est lié à la production de protéines de viabilité des cônes par les bâtonnets que nous avons appelé « Rod-dependent Cone Viability Factors » RdCVF en abrégé.
Nous pensons que la mort des bâtonnets chez la souris rd1 conduit à la perte de production des protéines RdCVF ce qui provoque la perte des cônes. Ce mécanisme de dégénérescence des cônes se produit probablement aussi chez les patients souffrant de RP lorsque la majorité des bâtonnets a dégénéré et avant la perte de la vision centrale. Ces résultats soutiennent une stratégie thérapeutique alternative visant à protéger les cônes. Ce traitement permettrait d'agir sur un mécanisme commun conduisant à la cécité dans l'ensemble des pathologies impliquant les bâtonnets, indépendamment de la mutation causale. Cette stratégie originale requiert préalablement l'identification des gènes des protéines RdCVFs.
Nous avons utilisé une stratégie inspirée de la génomique pour identifier les gènes codant pour les RdCVFs. Nous avons utilisé un essai à haut débit de culture de cônes à partir de rétines d'embryons de poulets puisqu'à la différence des mammifères, les rétines des oiseaux sont constituées principalement de cônes. Dans ces cultures, les cônes dégénèrent sur une période de plusieurs jours mais le phénomène peut être retardé en présence des RdCVF. Nous avons évalué l'ensemble des gènes exprimés dans la rétine pour leur action sur la survie des cônes de ces cultures. Nous avons ainsi testé les protéines codés par 210.000 gènes et identifié un gène codant pour une nouvelle protéine de 109 acides aminés que nous avons baptisé RdCVF. RdCVF est exprimé par les bâtonnets et agit positivement sur les cônes. La protéine est un médicament potentiel pour le traitement des RP puisque celle-ci protège les cônes et la vision des cônes dans déjà deux modèles distincts de RP chez les rongeurs.
RdCVF appartient à une famille de protéines, les thiorédoxines qui jouent un rôle très important dans la défense de l'organisme contre le stress oxydatif. Ceci n'est pas très surprenant car la rétine est exposée en quotidiennement à la lumière qui provoque un stress oxydatif sur les photorécepteurs. De plus, il est connu que les cônes sont particulièrement vulnérables à ce type de stress. L'implication du gène RdCVF dans la protection contre le stress provoqué par la lumière est aussi montrée par l'analyse de la souris transgénique chez laquelle le gène a été retiré. Chez celle-ci non seulement les cônes ne sont plus protégés mais encore leur atteinte est exacerbée par la lumière.
RdCVF est le résultat qu'une très longue traque destinée à comprendre les mécanismes moléculaires responsables de la mort secondaire des cônes. RdCVF est aussi le début de l'aventure qui devrait conduire au traitement des patients souffrant de RP et leur permettre le maintenir une la vision centrale.